NOTA 1

La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti:
n per la prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale
superiore:
• in trattamento cronico con FANS non selettivi (non con COXIB)
• in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi.
purchè sussista una delle seguenti condizioni di rischio:
• storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non
guarita con terapia eradicante;
• concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici;
• oltre 75 anni di età.
Gli inibitori di pompa, fatte salve le indicazioni della nota 48, ed il misoprostolo
non sono rimborsati quando prescritti in associazione con i
COXIB.
 
  Motivazioni e criteri applicativi
È noto come il trattamento cronico con i FANS possa determinare un aumentato rischio di ulcera peptica e delle sue complicanze gravi (emorragia,perforazione, ostruzione). Il rischio di ospedalizzazione per una complicanza grave è stimato fra l’1 e il 2% per anno, aumenta fino a 4-5 volte nelle categorie a rischio sopra specificate; il rischio è particolarmente elevato se i FANS sono associati ad anticoagulanti (1).
Data la rilevanza clinica della tossicità gastroduodenale indotta dai FANS, numerosi sono stati gli studi che hanno valutato l’efficacia di una “gastroprotezione” utilizzando gli analoghi delle prostaglandine (misoprostolo) e gli anti secretivi (inibitori di pompa e H2 –antagonisti).
Misoprostolo
L’efficacia del misoprostolo nel ridurre l’incidenza delle complicanze gravi (emorragie, perforazioni e ostruzione pilorica) della gastropatia da FANS è stata dimostrata in uno studio (MUCOSA trial) di grandi dimensioni (8853 pazienti) che ha documentato una riduzione del 40% di dette complicanze rispetto al placebo (2). Una metanalisi di 24 studi che ha valutato l’efficacia del misoprostolo, non in base alla riduzione delle complicanze ma solo in base alla riduzione dell’incidenzadi ulcere gastriche o duodenali
diagnosticate endoscopicamente, ha confermato detta efficacia (NNT =8) per prevenire un’ulcera gastrica e (NNT = 30) per prevenire un’ulceraduodenale. Il misoprostolo somministrato alla dose di 800 µg ha però una tollerabilità scarsa (dispepsia, dolore addominale, diarrea) e nel trial MUCOSA (2) i pazienti che sospendevano il trattamento per disturbi gastrointestinali erano più numerosi fra quelli trattati con misoprostolo più FANS (27,4%) che fra quelli trattati con FANS più placebo (20,1% p < 0,001).
Inibitori della pompa protonica
Numerosi studi hanno dimostrato che nei soggetti trattati con FANS, dosi standard di inibitori della pompa protonica riducono significativamente l’incidenza di ulcere gastriche e duodenali diagnosticate all’endoscopia rispetto al placebo (3-6). Due di essi meritano particolare attenzione. Nel primol’omeprazolo è stato confrontato con ranitidina (7) e, nel secondo, con misoprostolo (8) in due trial con uguale disegno sperimentale. In tutti e due gli studi (trial ASTRONAUT e OMNIUM) venivano studiati soggetti che a seguito della terapia con FANS presentavano una ulcera peptica o almeno 10 erosioni
gastriche o duodenali. Ognuno dei due trial esaminava due fasi: a) la guarigione delle lesioni da FANS già
presenti; e b) la prevenzione della ricomparsa delle lesioni durante ritrattamento con i FANS. In entrambe le fasi la terapia con l’omeprazolo si è dimostrata più efficace del farmaco di confronto
(rispettivamente, ranitidina e misoprostolo) sia nel guarire le ulcere sia nel prevenire le recidive.
Detti risultati vanno però valutati con prudenza in quanto entrambi gli studi presentano limiti metodologici
rilevanti quali: 1) la dimostrazione di maggiore efficacia è basata su parametri surrogati, infatti gli studi hanno utilizzato come end-point terapeutico la riduzione del numero di ulcere endoscopiche e dei sintomi dispeptici e non delle complicanze gravi, che sono il parametro clinico più rilevante cui mira la profilassi farmacologica: non è cioè la stessa cosa prevenire un’ulcera visibile alla endoscopia routinaria in uno studio clinico e prevenire una complicanza grave - emorragia, perforazione, ostruzione; 2) le dosi utilizzate
con i farmaci di riferimento (400 µg/d per il misoprostolo e 300 µg/d per la ranitidina) sono probabilmente inadeguate; infine, 3) è mancata soprattutto un’attenta considerazione alla presenza o meno nei pazienti trattati di una infezione da Hp. Lo stato di portatore o meno di una tale infezione può, infatti, avere grande rilevanza. Una recente metanalisi condotta su 16 studi dimostra, infatti, in modo convincente come sia l’infezione da Hp sia l’impiego di FANS tradizionali possano aumentare il rischio di causare una ulcera peptica o un sanguinamento gastrico in modo indipendente, avendo un effetto sinergico nell’aggravare
il rischio di ulcera peptica e sanguinamento quando entrambi i fattori di rischio sono presenti nello
stesso paziente (9).
La superiore efficacia dell’inibitore di pompa rispetto a misoprostolo e a dosi usuali di H2 bloccanti nel prevenire le ulcere da FANS potrebbe cioè essere in parte solo apparente e dovuta a una diversa distribuzione dei pazienti con infezione nella popolazione studiata (10-12).
L’importanza dell’infezione da Hp nella strategia di prevenzione del sanguinamento gastrico causato dai FANS tradizionali e dall’ASA a basso dosaggio è dimostrato da uno studio recente che ha rilevato come nei pazienti con infezione da Hp e una storia di sanguinamento gastrico, l’eradicazionedell’infezione da Hp risulti equivalenteall’omeprazolo nel prevenire una recidiva del sanguinamento gastrico nei pazienti che assumono ASA a basse dosi (probabilità di recidiva del sanguinamento a sei mesi 1,9% con
eradicazione e 0,9% con omeprazolo).
Mentre nei pazienti che assumono naprossene, al posto dell’ASA, a basse dosi l’inibitore di pompa risulta più efficace della semplice eradicazione (probabilità di recidiva del sanguinamento a 6 mesi: 18,8% con l’eradicazione e 4,4% con omeprazolo) (13). Nei pazienti con storia di sanguinamento gastrico e che devono continuare una profilassi secondaria con ASA a basse dosi l’eradicazione dell’infezione probabilmente si pone perciò come la strategia profilattica più conveniente della somministrazione
di un inibitore di pompa. Non è chiaro se l’eradicazione vada comunque eseguita in tutti i pazienti
infetti che fanno uso cronico di FANS tradizionali. Una metanalisi recente ha dimostrato che il rischio emorragico da ASA impiegato come antiaggregante è assai basso (una emorragia ogni 117 pazienti trattati con 50-162 µg/die di ASA per una durata media di 28 mesi) (14). Pertanto, una gastroprotezione
farmacologica generalizzata non è giustificata. I trial considerati nella metanalisi escludevano però i pazienti ad alto rischio emorragico. In mancanza di dati relativi a questi pazienti, se si estrapola ad essi l’aumento di emorragie o ulcere da FANS nei soggetti a rischio (4-5 volte quello di base), la gastroprotezione nei soggetti a rischio emorragico trattati “long-term” con ASA potrebbe essere giustificata specie in presenza dei fattori di rischio più rilevanti (emorragia pregressa e pazienti in trattamento con anticoagulanti e cortisonici). Nei pazienti con infezione da Hp risulta indicata l’eradicazione (13). Non è invece appropriato l’uso di preparazioni “gastroprotette” o tamponate ASA, che hanno un rischio emorragico non differente da quello dell’ASA standard (15).
Gli H2-inibitori non sono stati inclusi tra i farmaci indicati per la prevenzione e il trattamento del danno
gastrointestinale da FANS perché dosi standard non riducono significativamente l’incidenza delle ulcere gastriche (3), che sono le più frequenti fra quelle da FANS (16), anche hanno efficacia pressoché uguale
quella del misoprostolo sulle ulcereduodenali. Una revisione non sistematica del danno gastrointestinale
FANS non raccomanda gli H2-inibitori per la prevenzione dei danni gastrointestinali da FANS; li ammette
per la terapia delle ulcere, previa sospensione dei FANS, ma non se si seguitano i FANS (17). I dati clinici citatinon possono essere applicati COXIB.
Va segnalato come, in uno studio in pazienti con storia di sanguinamento gastrico recente, il trattamento
per sei mesi con omeprazolo più diclofenac si sia dimostrato egualmente efficace rispetto al celecoxib nel prevenire la ricorrenza del sanguinamento gastrico (18). Al momento non vi sono ulteriori dati sulla letteratura scientifica internazionale che documentino un’efficacia nella gastroprotezione con misoprostolo
e/o inibitori della pompa protonica nei confronti del danno gastrointestinale da COXIB.

 

  Bibliografia
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INDIETRO      TOP     inizio NOTA 1

NOTA 48

La prescrizione a carico del SSN è limitata ai seguenti periodi di
trattamento ed alle seguenti condizioni:
n durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6 settimane):
• ulcera duodenale o gastrica positive per Helicobacter pylori (Hp);
• per la prima o le prime due settimane in associazione con
farmaci eradicanti l’infezione;
• ulcera duodenale o gastrica Hp-negativa (primo episodio);
• malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (primo
episodio);
n durata di trattamento prolungata, da rivalutare dopo un anno:
• sindrome di Zollinger-Ellison;
• ulcera duodenale o gastrica Hp-negativa recidivante;
• malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (recidivante).
Se la malattia da reflusso gastroesofageo è associata a infezione da Hp, l’eradicazione
del batterio può essere indicata se il reflusso è associato a ulcera
peptica o a gastrite cronica grave istologicamente documentata o se il controllo
dei disturbi richiede trattamento ininterrotto con dosi elevate di inibitori
di pompa protonica (es: omeprazolo, dosi pari o superiori a 20 mg/die).
Il trattamento eradicante va effettuato solo nei casi di dispepsia associata
a presenza di ulcera gastrica o duodenale.
La prescrizione dei farmaci antiulcera non è rimborsata dal SSN in caso
di dispepsia non ulcerosa e per altre indicazioni autorizzate.
  Motivazioni e criteri applicativi

L’ulcera duodenale è associata ainfezione da Hp nel 90-95% dei casi e l’ulcera gastrica nel 75-85%.
È stato dimostrato da numerosi trial randomizzati e da metanalisi che l’eradicazione dell’infezione previene le recidive dell’ulcera, riducendole al 5-10% o meno. L’eradicazione è efficace nei linfomi gastrici Hp-positivi a basso grado di malignità.
Il trattamento eradicante è fortemente raccomandato nell’ulcera duodenale e nell’ulcera gastrica, e lo è con particolare enfasi nei soggetti che hanno sofferto un’emorragia da ulcera per la prevenzione di risanguinamenti (1, 2). Non ci sono prove convincenti di efficacia del trattamento eradicante nella dispepsia non ulcerosa. Dopo gli iniziali risultati contrastanti, infatti, almeno quattro trial pubblicati negli
ultimi due anni hanno dato risultati concordanti che dimostrano l’inefficacia della terapia eradicante (3).
La malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), con o senza esofagite, ha tendenza alle recidive, che possono accentuare il danno esofageo ed esitare in metaplasia dell’epitelio a rischio di evoluzione neoplastica (esofago di Barrett).
Nei soggetti oltre 45 anni, se la sintomatologia da reflusso è grave, o continua, o recidivante, è fortemente
raccomandata l’endoscopia. Per il trattamento della malattia da reflusso, particolarmente se associata ad esofagite (4), i farmaci più efficaci sono gli inibitori di pompa protonica (5,6), che nella maggior parte dei casi sono sufficienti per somministrazione discontinua e/o a dosi ridotte (7). I dati disponibili sono
in prevalenza negativi rispetto a un vantaggio terapeutico dell’eradicazione dell’Hp sulla frequenza e intensità dei disturbi da MRGE (8). Un piccolo trial, che dimostrerebbe un vantaggio dall’eradicazione nella MRGE senza esofagite grave (9), presenta manifeste improprietà metodologiche (es:valutazione non secondo intention to treat; ogni evidenza di vantaggio è azzerata se i dati sono reinterpretati correttamente).
Nella 8a edizione di Clinical Evidence l’eradicazione dell’Hp viene giudicata inefficace nel ridurre la
frequenza di recidive della MRGE (10). Infine, anche il Consensus Report di Maastricht 2-2000 cita come consigliabile (“advisable”) l’eradicazione dell’Hp nella MRGE solo nei soggetti che richiedano “profonda soppressione long-term della secrezione gastrica” (11). Questa posizione sembra dettata dal timore che l’infezione da Hp associata ad acidosoppressione da inibitori di pompa protonica possa determinare
gastrite atrofica, potenziale causa di carcinoma (12). Tuttavia, questa eventualità è stata rilevata dopo esposizione inusualmente intensa e protratta ad acido-soppressione (trattamento ininterrotto con 20-40 mg di omeprazolo/ die per una durata media di 5 anni) ed è contraddetta da altri studi che impiegavano le stesse dosi di omeprazolo in soggetti con MRGE Hp-positivi e non rilevavano né atrofia gastrica né metaplasia (13). Rimane da considerare il teorico vantaggio dell’eradicazione per prevenire l’insorgenza di carcinoma gastrico, per il quale l’infezione da Hp è solo uno dei fattori di rischio, insieme alla dieta, all’atrofia della mucosa, all’acquisizione dell’infezione nella prima infanzia (14-16), a fattori genetici
e ad altri sconosciuti e non c’è alcun indizio che indichi una riduzione di incidenza dopo eradicazione dell’Hp.

  Bibliografia

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INDIETRO      TOP     inizio NOTA 48

NOTA 66

La prescrizione dei FANS non selettivi a carico del SSN è limitata
alle seguenti condizioni patologiche:
n artropatie su base connettivitica;
n osteoartrosi in fase algica o infiammatoria;
n dolore neoplastico;
n attacco acuto di gotta.
La prescrizione dei COXIB (FANS inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi
2) a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni:
n trattamento dei sintomi algici e infiammatori in pazienti affetti da
osteoartrosi o artrite reumatoide ad alto rischio per complicanze
gravi del tratto gastrointestinale superiore (emorragie, perforazioni,
ostruzione pilorica) ove trattati cronicamente con FANS non selettivi
(vedi anche nota 1).
L’associazione dei COXIB con gli inibitori di pompa o con misoprostolo
non è rimborsato dal SSN (vedi anche nota 1).



  Motivazioni e criteri applicativi

FANS In dosi singole, i FANS hanno attività analgesica paragonabile a quella del paracetamolo. In dosi adeguate e per somministrazioni ripetute hanno effetto analgesico protratto e attività antinfiammatoria, proprietà che li rendono particolarmente efficaci per il dolore continuo associato a flogosi. I FANS sono gravati da una incidenza di effetti gastrointestinali sfavorevoli (ulcera peptica e sue complicanze; emorragie). Il rischio di ospedalizzazione per una complicanza grave e potenzialmente fatale è stimato
fra l’1 e il 2% per anno (1). Questa incidenza aumenta nei soggetti a rischio, come specificato nella nota 1. Per questo motivo uno dei FANS in nota associa come gastroprotettore il misoprostolo e, pertanto, va
riservato ai pazienti a rischio. I FANS possono inoltre ridurre l’efficacia degli antipertensivi e dei diuretici, e,
in soggetti predisposti e in associazione con altri farmaci nefrolesivi, determinare o aggravare insufficienza
renale.
COXIB (1)
Due sono gli studi clinici fondamentaliche hanno esaminato comparativamente efficacia e tollerabilità
dei COXIB: lo studio CLASS (2), che ha comparato il celecoxib con ibuprofen e diclofenac, e lo studio VIGOR (3), che ha comparato rofecoxib con naproxen. Ambedue i COXIB, secondo il parere dei ricercatori, hanno dimostrato una efficacia analoga e una minore tossicità gastrointestinale rispetto ai FANS non selettivi prescelti. Purtroppo entrambi gli studi presentano problemi di interpretazione che mettono in discussione questa conclusione.
Lo studio CLASS è stato criticato per il modo con il quale è stato condotto ed ha analizzato i dati. Non solo, ma l’obiettivo dello studio, che era quello di dimostrare per il celecoxib una minore gastrolesività rispetto ai FANS tradizionali, è di fatto fallito, essendo l’incidenza di ulcere complicate (l’end-point principale dello studio) analoga per i due trattamenti.
Nello studio VIGOR, invece, pur dimostrando il rofecoxib una minore incidenza di effetti indesiderati gastro-duodenali (l’end-point primario combinato era costituito dalla incidenza complessiva di ulcere complicate
e ulcere sintomatiche) rispetto al naprossene, si riscontrava un inaspettato ma significativo aumento di
eventi trombotici cardiovascolari gravi nei pazienti trattati con rofecoxib. I risultati degli studi CLASS e
VIGOR hanno stimolato l’esecuzione di numerosi altri studi volti a chiarire il rapporto beneficio/rischio dei
COXIB. In particolare su due aspetti fondamentali: la reale minore gastrolesività e la possibile maggiore tossicità cardiovascolare rispetto ai FANS tradizionali.
La selettività per la COX-2, infatti, potrebbe essere un’arma a doppio taglio. Potrebbe da un lato garantire una riduzione del rischio di tossicità gastrointestinale, ma di converso essere anche responsabile di un incremento della frequenza di fenomeni tromboembolici e/o della mortalità totale, vista la più alta prevalenza degli eventi cardiovascolari rispetto a quelli gastrointestinali gravi (4).
Per quanto attiene la dimostrazione di una minore gastrolesività da parte dei COX-2 inibitori selettivi,
vanno considerati due studi recenti. Il primo (5) è una revisione sistematica di 9 studi clinici (durata > 12
settimane) che hanno paragonato il celecoxib con i FANS non selettivi. I pazienti trattati con celecoxib hanno mostrato una minore incidenza di interruzioni del trattamento dovute a sintomi gastrointestinali rispetto a quelli trattati con FANS tradizionali (6,2% vs 23%), ma tale vantaggio non veniva confermato se si consideravano tutte le cause di interruzione del trattamento. Ancora, i pazienti trattati con celecoxib presentavano una minore incidenza di ulcere gastro-duodenali rilevate routinariamente all’endoscopia eseguita alla fine delle 12 settimane di trattamento.
Detta incidenza risultava essere del 6,2% nei pazienti trattati con celecoxib, del 12,0% nei pazienti trattati con celecoxib + aspirina, del 25,0% nei pazienti trattati con FANS tradizionali e del 26,0% nei pazienti trattati con FANS tradizionali più aspirina. L’incidenza delle gravi complicanze
(emorragia, perforazione, ostruzione) era, invece, analoga tra i pazienti trattati con celecoxib (2,7%) e quelli che utilizzavano ibuprofen o diclofenac (5,0%), dimostrando così come la scelta dell’end-point terapeutico
sia fondamentale per valutare correttamente comparativamente questi farmaci.
Il secondo (6) è uno studio osservazionale sulle emorragie gastrointestinali occorse in oltre 40.000 pazienti anziani trattati con FANS non selettivi o selettivi e 100.000 controlli. Rispetto ai controlli non utilizzatori di FANS, lo studio dimostra un aumentato rischio di emorragie gastrointestinali nei pazienti trattati con FANS non selettivi (RR 4,0), diclofenac + misoprostolo (RR 3,0) e rofecoxib (RR 1,9) ma non con celecoxib (RR 1,0).
I risultati di questi due studi sembrano confermare il dato che i COX-2 inibitori selettivi presentano una
minore gastrolesività rispetto ai FANS tradizionali, ma anche che tale migliore tollerabilità è dimostrata
solo quando si considerano endpoint combinati (ulcere endoscopiche
e sintomatiche). Mancano dati certi su una minore incidenza di ulcere complicate (emorragia, perforazione,
ostruzione), il parametro di valutazione più rilevante. Inoltre, non è chiaro se questa migliore tollerabilità
possa essere mantenuta nei pazienti in trattamento con ASA, evenienza necessaria e frequente
nella fascia di pazienti ai quali viene prescritto un FANS. Quello che è certo è che la selettività per la COX-2
non è una garanzia di una minore gastrolesività.
In uno studio recente su pazienti che avevano presentato un sanguinamento gastrico da FANS la ricorrenza di un episodio emorragico si è verificata nel 4,9% di pazienti trattati con celecoxib e nel 6,4% di
quelli trattati con diclofenac + omeprazolo, una differenza statisticamente non significativa (7).
Per quanto attiene al possibile rischio di un incremento di eventi trombotici vascolari nei pazienti in trattamento con COXIB, i dati disponibilisono ancora controversi (8-11).
L’incremento degli eventi avversi cardiovascolari riscontrati nello studio VIGOR può essere casuale o attribuibile ad un effetto cardio-protettivo del naproxen o ad un effetto protrombotico vero e proprio del rofecoxib.
Quest’ultimo meccanismo potrebbe risultare plausibile, in quanto i COX-2 inibitori selettivi agiscono inibendo la sintesi delle prostacicline nella parete vascolare ma non quella del trombossano a livello piastrinico, causando così uno slittamento della bilancia emostatica verso uno stato protrombotico.
Va infine tenuto presente come i COXIB possano incrementare la pressione arteriosa sistemica e quindi aumentarenel lungo termine il rischio cardiovascolare.
Non vi sono differenze sostanziali nel profilo di sicurezza tra FANS non selettivi e COX-2 inibitori selettivi in
merito alla potenziale nefrotossicità e agli altri eventi avversi.
A fronte di queste ancora numerose incertezze, il profilo della sicurezza a lungo termine dei COX-2 inibitori
selettivi appare ancora poco chiaro. Risulta prudente perciò riservarne l’impiego al trattamento di pazienti
che sono ad “alto rischio” per effetti avversi gravi gastrointestinali e che non sono a rischio cardiovascolare
elevato. Questo in attesa che studi di grandi dimensioni randomizzati di confronto tra i vari farmaci, aventi
come end-point terapeutici significativi l’incidenza delle ulcere complicate e degli eventi trombotici gravi
cardiovascolari possano chiarire il reale rapporto rischio/beneficio di questi farmaci, che rimane a tutt’oggi
ancora incerto (12).
Il 30 settembre 2004 la Merck Sharp & Dohme ha ritirato dal commercio in tutto il mondo il rofecoxib. Tale decisione è stata assunta a seguito dell’interruzione prematura di uno studio clinico randomizzato sull’efficacia da parte del rofecoxib nella prevenzione delle popilposi benigne del colon
(studio APPROVe). Lo studio è stato interrotto a seguito del riscontro, nei pazienti trattati con rofecoxib, di un aumento dell’incidenza (per un fattore di 3,9) di gravi effetti indesiderati di natura tromboembolica (ictus e IMA) rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Alla luce di quanto sopra esposto appare chiaro come i dubbi avanzati sul profilo di sicurezza cardiovascolare del rofecoxib (e degli altri COXIB) appaiano tuttaltro che infondati e richiedano un
riesame complessivo del rapporto beneficio/rischio di tutti i COXIB.
Rimane ancora aperta la questione se il rischio di complicanze cardiovascolari sia un effetto di classe correlato al meccanismo d’azione di questa categoria di farmaci.

 

  Bibliografia

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